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Stéroïde

Un stéroïde est un composé organique biologiquement actif avec quatre anneaux disposés dans une configuration moléculaire spécifique . Les stéroïdes ont deux fonctions biologiques principales : en tant que composants importants des membranes cellulaires qui altèrent la fluidité membranaire ; et comme molécules de signalisation . Des centaines de stéroïdes se trouvent dans les plantes , les animaux et les champignons . Tous les stéroïdes sont fabriqués dans des cellules à partir des stérols lanostérol ( opisthokonts ) ou cycloartenol (plantes). Le lanostérol et le cycloarténol sont dérivés de la cyclisationdu squalène triterpénique . [2]

Schéma chimique complexe
Structure du cholestane , un stéroïde à 27 atomes de carbone. Son système cyclique central (ABCD), composé de 17 atomes de carbone, est représenté avec un lettrage et une numérotation des atomes approuvés par l' IUPAC . [1] : 1785f

La structure centrale des stéroïdes est généralement composée de dix-sept atomes de carbone, liés en quatre cycles « condensés » : trois cycles cyclohexane à six éléments (anneaux A, B et C dans la première illustration) et un cycle cyclopentane à cinq éléments (le cycle D) . Les stéroïdes varient selon les groupes fonctionnels attachés à ce noyau à quatre anneaux et selon l' état d'oxydation des anneaux. Les stérols sont des formes de stéroïdes avec un groupe hydroxy en position trois et un squelette dérivé du cholestane . [1] : 1785f [3] Les stéroïdes peuvent également être modifiés plus radicalement, comme par des modifications de la structure de l'anneau, par exemple en coupant l' un des anneaux. Bague de coupe B produit sécostéroïde dont l'une est la vitamine D 3 .

Les exemples incluent le lipide de cholestérol , les hormones sexuelles œstradiol et testostérone , [4] : 10-19 et l' anti-inflammatoire médicament dexaméthasone . [5]

Diagramme rempli d'un stéroïde
Représentation qui remplit l'espace
Diagramme boule-et-bâton du même stéroïde
Représentation boule-et-bâton
5α-dihydroprogestérone (5α-DHP), un stéroïde. La forme des quatre anneaux de la plupart des stéroïdes est illustrée (atomes de carbone en noir, oxygènes en rouge et hydrogènes en gris). La « plaque » non polaire d' hydrocarbure au milieu (gris, noir) et les groupes polaires aux extrémités opposées (rouge) sont des caractéristiques communes des stéroïdes naturels. La 5α-DHP est une hormone stéroïde endogène et un intermédiaire biosynthétique .

Nomenclature

Chemical diagram
Gonane , le stéroïde le plus simple, composé uniquement du noyau stéroïde commun
Chemical diagram
5α stéroïde et 5ß stéréoisomères [1] : 1786f

Gonane , également connu sous le nom de steran ou cyclopentanoperhydrophenanthrene, le stéroïde le plus simple et le noyau de tous les stéroïdes et stérols, [6] [7] est composé de dix-sept atomes de carbone dans des liaisons carbone-carbone formant quatre anneaux fusionnés dans une forme tridimensionnelle . Les trois cycles cyclohexane (A, B et C dans la première illustration) forment le squelette d'un dérivé perhydro du phénanthrène . Le cycle D a une structure cyclopentane . Lorsque les deux groupes méthyle et huit chaînes latérales carbonées (en C-17, comme indiqué pour le cholestérol) sont présents, le stéroïde est dit avoir une charpente de cholestane. Les deux formes stéréoisomères 5' et 5' courantes des stéroïdes existent en raison des différences du côté du système annulaire largement plan où l'atome d'hydrogène (H) au carbone-5 est attaché, ce qui entraîne un changement dans la conformation du cycle A des stéroïdes. L'isomérisation au niveau de la chaîne latérale C-21 produit une série parallèle de composés, appelés isostéroïdes. [8]

Des exemples de structures stéroïdes sont :

  • Chemical diagram

    La testostérone , la principale hormone sexuelle masculine et un stéroïde anabolisant

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    Acide cholique , un acide biliaire , montrant l' acide carboxylique et des groupes hydroxyles supplémentaires souvent présents

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    La dexaméthasone , un synthétique corticostéroïde médicament

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    Lanostérol , le précurseur biosynthétique des stéroïdes animaux. Le nombre de carbones (30) indique sa classification triterpénoïde .

  • Chemical diagram

    La progestérone , une hormone stéroïde impliquée dans le cycle menstruel féminin, la grossesse et l'embryogenèse

  • Chemical diagram

    Medrogestone , une drogue synthétique aux effets similaires à la progestérone

  • Chemical diagram

    β-sitostérol , une plante ou phytostérol , avec une chaîne latérale hydrocarbonée entièrement ramifiée en C-17 et un groupe hydroxyle en C-3

En plus des scissions d'anneaux (clivages), des expansions et des contractions (clivage et refermeture en anneaux plus grands ou plus petits) - toutes les variations de la structure de la liaison carbone-carbone - les stéroïdes peuvent également varier :

  • dans les ordres obligataires au sein des anneaux,
  • dans le nombre de groupes méthyle attachés au cycle (et, lorsqu'ils sont présents, sur la chaîne latérale proéminente en C17),
  • dans les groupes fonctionnels attachés aux cycles et à la chaîne latérale, et
  • dans la configuration des groupes attachés aux anneaux et à la chaîne. [4] : 2–9

Par exemple, les stérols tels que le cholestérol et le lanostérol ont un groupe hydroxyle attaché en position C-3, tandis que la testostérone et la progestérone ont un carbonyle (substituant oxo) en C-3; parmi ceux-ci, le lanostérol seul a deux groupes méthyle en C-4 et le cholestérol (avec une double liaison C-5 à C-6) diffère de la testostérone et de la progestérone (qui ont une double liaison C-4 à C-5).

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Le cholestérol , un stérol animal prototype . Ce lipide structurel et précurseur biosynthétique clé des stéroïdes . [1] : 1785f
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5α- cholestane , un noyau stéroïde courant

Distribution et fonction des espèces

Chez les eucaryotes , les stéroïdes se trouvent dans les champignons, les animaux et les plantes.

Stéroïdes fongiques

Les stéroïdes fongiques comprennent les ergostérols , qui sont impliqués dans le maintien de l'intégrité de la membrane cellulaire fongique. Divers médicaments antifongiques , tels que l' amphotéricine B et les antifongiques azolés , utilisent ces informations pour tuer les champignons pathogènes . [9] Les champignons peuvent altérer leur teneur en ergostérol (par exemple par la perte de mutations fonctionnelles des enzymes ERG3 ou ERG6 , induisant une déplétion en ergostérol, ou des mutations qui diminuent la teneur en ergostérol) pour développer une résistance aux médicaments qui ciblent l'ergostérol. [10] L'ergostérol est analogue au cholestérol trouvé dans les membranes cellulaires des animaux (y compris les humains), ou aux phytostérols trouvés dans les membranes cellulaires des plantes. [10] Tous les champignons contiennent de grandes quantités d'ergostérol, de l'ordre de dizaines à des centaines de milligrammes pour 100 grammes de poids sec. [10] L'oxygène est nécessaire à la synthèse de l' ergostérol chez les champignons. [10] L'ergostérol est responsable de la teneur en vitamine D trouvée dans les champignons; l'ergostérol est transformé chimiquement en provitamine D2 par exposition à la lumière ultraviolette . [10] La provitamine D2 forme spontanément la vitamine D2. [10] Cependant, tous les champignons n'utilisent pas l'ergostérol dans leurs membranes cellulaires; par exemple, l'espèce fongique pathogène Pneumocystis jirovecii n'en a pas, ce qui a des implications cliniques importantes (étant donné le mécanisme d'action de nombreux médicaments antifongiques). [10] En utilisant le champignon Saccharomyces cerevisiae comme exemple, d'autres stéroïdes majeurs incluent l' ergosta‐5,7,22,24(28)‐tétraen‐3β‐ol , le zymostérol et le lanostérol . [10] S. cerevisiae utilise le 5,6‐dihydroergostérol à la place de l'ergostérol dans sa membrane cellulaire. [dix]

Stéroïdes animaux

Les stéroïdes animaux comprennent des composés d'origine vertébrée et insecte , ces derniers comprenant des ecdystéroïdes tels que l' ecdystérone (qui contrôle la mue chez certaines espèces). Des exemples de vertébrés comprennent les hormones stéroïdes et le cholestérol ; ce dernier est un composant structurel des membranes cellulaires qui aide à déterminer la fluidité des membranes cellulaires et est un constituant principal de la plaque (impliqué dans l' athérosclérose ). Les hormones stéroïdes comprennent :

  • Les hormones sexuelles , qui influencent les différences sexuelles et favorisent la reproduction . Ceux-ci comprennent les androgènes , les œstrogènes et les progestatifs .
  • Les corticostéroïdes , y compris la plupart des stéroïdes synthétiques, avec les classes de produits naturels les glucocorticoïdes (qui régulent de nombreux aspects du métabolisme et de la fonction immunitaire ) et les minéralocorticoïdes (qui aident à maintenir le volume sanguin et à contrôler l' excrétion rénale des électrolytes )
  • Stéroïdes anabolisants , naturels et synthétiques, qui interagissent avec les récepteurs androgènes pour augmenter la synthèse musculaire et osseuse. Dans l'usage courant, le terme « stéroïdes » fait souvent référence aux stéroïdes anabolisants.

Stéroïdes végétaux

Les stéroïdes végétaux comprennent les alcaloïdes stéroïdiens trouvés chez les Solanacées [11] et les Melanthiaceae (en particulier le genre Veratrum ), [12] les glycosides cardiaques , [13] les phytostérols et les brassinostéroïdes (qui comprennent plusieurs hormones végétales).

Procaryotes

Chez les procaryotes , des voies biosynthétiques existent pour la charpente des stéroïdes tétracycliques (par exemple chez les mycobactéries ) [14] – où son origine chez les eucaryotes est conjecturée [15] – et la charpente plus courante des hopanoïdes triterpinoïdes pentacycliques . [16]

Les types

Par fonction

Les principales classes d' hormones stéroïdes , avec des membres éminents et des exemples de fonctions connexes, sont : [la citation nécessaire ]

  • Corticoïdes :
    • Glucocorticoïdes :
      • Cortisol , un glucocorticoïde dont les fonctions incluent l' immunosuppression
    • Minéralocorticoïdes :
      • L'aldostérone , un minéralocorticoïde qui aide à réguler la pression artérielle grâce à l'équilibre hydrique et électrolytique
  • Stéroïdes sexuels :
    • Progestatifs :
      • La progestérone , qui régule les changements cycliques de l' endomètre de l' utérus et maintient une grossesse
    • Androgènes :
      • La testostérone , qui contribue au développement et au maintien des caractères sexuels secondaires masculins
    • Eststrogènes :
      • Estradiol , qui contribue au développement et au maintien des caractères sexuels secondaires féminins

Les classes supplémentaires de stéroïdes comprennent :

  • Neurostéroïdes tels que la DHEA et l' alloprégnanolone
  • Agents bloquants neuromusculaires aminostéroïdes tels que le bromure de pancuronium

Ainsi que la classe suivante de sécostéroïdes (stéroïdes à anneau ouvert) :

  • Formes de vitamine D telles que l' ergocalciférol , le cholécalciférol et le calcitriol

Par structure

Système d'anneau intact

Les stéroïdes peuvent être classés en fonction de leur composition chimique. [17] Un exemple de la façon dont MeSH effectue cette classification est disponible dans le catalogue Wikipedia MeSH. Voici des exemples de cette classification :

Chemical diagram
Cholécalciférol (vitamine D 3 ), un exemple de 9,10- sécostéroïde
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Cyclopamine , un exemple d'un complexe C-nor-D-homostéroïde
Classer Exemple Nombre d'atomes de carbone
Cholestanes Cholestérol 27
Cholanes Acide cholique 24
Enceintes Progestérone 21
Androstanes Testostérone 19
Estranes Estradiol 18

Le gonane (noyau stéroïde) est la molécule d'hydrocarbure tétracyclique parent à 17 carbones sans chaînes latérales alkyles . [18]

Anneaux clivés, contractés et expansés

Les sécostéroïdes (du latin seco , « couper ») sont une sous-classe de composés stéroïdiens résultant, de manière biosynthétique ou conceptuelle, de la scission (clivage) des anneaux stéroïdiens parents (généralement l'un des quatre). Les principales sous-classes de secostéroïdes sont définies par les atomes de carbone des stéroïdes où cette scission a eu lieu. Par exemple, le prototype sécostéroïde cholécalciférol , la vitamine D 3 (représentée), se trouve dans la sous - classe 9,10- sécostéroïde et dérive du clivage d'atomes de carbone C-9 et C-10 du stéroïde à cycle B; Les 5,6-sécostéroïdes et les 13,14-stéroïdes sont similaires. [19]

Les norstéroïdes ( nor- , L. norma ; "normal" en chimie, indiquant l'élimination du carbone) [20] et les homostéroïdes (homo-, grec homos ; "même", indiquant l'addition de carbone) sont des sous-classes structurelles de stéroïdes formées à partir d'étapes de biosynthèse. La première implique des réactions d' expansion-contraction de cycle enzymatique , et la seconde est accomplie (de manière biomimétique ) ou (plus fréquemment) par des fermetures de cycle de précurseurs acycliques avec plus (ou moins) d'atomes de cycle que le cadre stéroïde parent. [21]

Des combinaisons de ces altérations de cycle sont connues dans la nature. Par exemple, les brebis qui broutent du lys de maïs ingèrent de la cyclopamine (illustrée) et de la vératramine , deux d'une sous-famille de stéroïdes où les anneaux C et D sont respectivement contractés et dilatés via une migration biosynthétique de l'atome C-13 d'origine. L'ingestion de ces homostéroïdes C-nor-D entraîne des malformations congénitales chez les agneaux : cyclopie due à la cyclopamine et déformation des pattes due à la vératramine. [22] Un autre C-nor-D-homosteroid (nakiterpiosin) est excrété par les cyanobacteriosponges d' Okinawa . par exemple, Terpios hoshinota , entraînant la mortalité des coraux due à la maladie du corail noir. [23] Les stéroïdes de type nakiterpiosine sont actifs contre la voie de signalisation impliquant les protéines smoothened et hedgehog , une voie hyperactive dans un certain nombre de cancers. [ citation nécessaire ]

Importance biologique

Les stéroïdes et leurs métabolites fonctionnent souvent comme des molécules de signalisation (les exemples les plus notables sont les hormones stéroïdes), et les stéroïdes et les phospholipides sont des composants des membranes cellulaires . [24] Les stéroïdes tels que le cholestérol diminuent la fluidité membranaire . [25] Semblables aux lipides , les stéroïdes sont des réserves d'énergie hautement concentrées. Cependant, ils ne sont généralement pas des sources d'énergie; chez les mammifères, ils sont normalement métabolisés et excrétés.

Les stéroïdes jouent un rôle essentiel dans un certain nombre de troubles, y compris les tumeurs malignes comme le cancer de la prostate , où la production de stéroïdes à l'intérieur et à l'extérieur de la tumeur favorise l'agressivité des cellules cancéreuses. [26]

Biosynthèse et métabolisme

Chemical-diagram flow chart
Simplification de la fin de la voie de synthèse des stéroïdes, où les intermédiaires isopentényl pyrophosphate (PP ou IPP) et diméthylallyl pyrophosphate (DMAPP) forment le géranyl pyrophosphate (GPP), le squalène et le lanostérol (le premier stéroïde de la voie)

Les centaines de stéroïdes trouvés chez les animaux, les champignons et les plantes sont fabriqués à partir de lanostérol (chez les animaux et les champignons ; voir les exemples ci-dessus) ou de cycloarténol (dans les plantes). Le lanostérol et le cycloarténol dérivent de la cyclisation du squalène triterpénoïde . [2]

La biosynthèse des stéroïdes est une voie anabolique qui produit des stéroïdes à partir de précurseurs simples. Une voie biosynthétique unique est suivie chez les animaux (par rapport à de nombreux autres organismes ), faisant de cette voie une cible commune pour les antibiotiques et autres médicaments anti-infectieux. Le métabolisme des stéroïdes chez l'homme est également la cible de médicaments hypocholestérolémiants, tels que les statines.

Chez l'homme et d'autres animaux, la biosynthèse des stéroïdes suit la voie du mévalonate, qui utilise l' acétyl-CoA comme éléments constitutifs du diméthylallyl pyrophosphate (DMAPP) et de l' isopentényl pyrophosphate (IPP). [27] [ une meilleure source nécessaire ] Dans les étapes suivantes, le DMAPP et l'IPP se joignent pour former le géranyl pyrophosphate (GPP), qui synthétise le stéroïde lanostérol. Les modifications du lanostérol en d'autres stéroïdes sont classées comme des transformations de la stéroïdogenèse. [28]

Voie du mévalonate

Chemical flow chart
Voie du mévalonate

La voie du mévalonate (également appelée voie de la HMG-CoA réductase) commence par l' acétyl-CoA et se termine par le diméthylallyl pyrophosphate (DMAPP) et l' isopentényl pyrophosphate (IPP).

Le DMAPP et l'IPP donnent des unités d' isoprène , qui sont assemblées et modifiées pour former des terpènes et des isoprénoïdes [29] (une grande classe de lipides, qui comprennent les caroténoïdes et forment la plus grande classe de produits naturels végétaux . [30] Ici, les unités d'isoprène sont joints pour faire squalène et pliée en un ensemble d'anneaux pour faire lanostérol . [31] lanosterol peut ensuite être converti en d' autres stéroïdes tels que le cholestérol et l' ergostérol . [31] [32]

Deux classes de médicaments ciblent la voie mévalonate : les statines (comme la rosuvastatine ), qui sont utilisés pour réduire le taux de cholestérol élevés , [33] et bisphosphonates (comme zolédronate ), qui sont utilisés pour traiter un certain nombre de maladies osseuses dégénératives. [34]

Stéroïdogenèse

Chemical-diagram flow chart
Stéroïdogenèse humaine, avec les principales classes d'hormones stéroïdes, les stéroïdes individuels et les voies enzymatiques . [35] Les modifications de la structure moléculaire d'un précurseur sont surlignées en blanc.

La stéroïdogenèse est le processus biologique par lequel les stéroïdes sont générés à partir du cholestérol et transformés en d'autres stéroïdes. [36] Les voies de la stéroïdogenèse diffèrent selon les espèces. Les principales classes d'hormones stéroïdes, comme indiqué ci-dessus (avec leurs membres et fonctions éminents), sont les progestatifs , les corticostéroïdes (corticoïdes), les androgènes et les œstrogènes . [37] [la citation nécessaire ] La stéroïdogenèse humaine de ces classes se produit dans un certain nombre d'endroits :

  • Les progestatifs sont les précurseurs de tous les autres stéroïdes humains, et tous les tissus humains qui produisent des stéroïdes doivent d'abord convertir le cholestérol en prégnénolone . Cette conversion est l'étape limitante de la synthèse des stéroïdes, qui se produit à l'intérieur de la mitochondrie du tissu respectif. [38] [37] [ une meilleure source nécessaire ]
  • Le cortisol, la corticostérone, l'aldostérone et la testostérone sont produits dans le cortex surrénalien . [37] [ citation nécessaire ]
  • L'œstradiol, l'œstrone et la progestérone sont fabriqués principalement dans l' ovaire , l'œstriol dans le placenta pendant la grossesse et la testostérone principalement dans les testicules (une partie de la testostérone est également produite dans le cortex surrénalien). [37] [ citation nécessaire ]
  • L'estradiol est converti à partir de la testostérone directement (chez les hommes), ou via la voie primaire DHEA - androstènedione - estrone et secondairement via la testostérone (chez les femmes). [37] [ citation nécessaire ]
  • Il a été démontré que les cellules stromales produisent des stéroïdes en réponse à la signalisation produite par les cellules cancéreuses de la prostate en manque d'androgènes . [39] [ une meilleure source nécessaire ]
  • Certains neurones et glies du système nerveux central (SNC) expriment les enzymes nécessaires à la synthèse locale de la prégnénolone, de la progestérone, de la DHEA et de la DHEAS, de novo ou à partir de sources périphériques. [37] [ citation nécessaire ]
  • v
  • t
  • e
Taux de production, taux de sécrétion, taux de clairance et taux sanguins des principales hormones sexuelles
Sexe Hormone sexuelle
Phase de reproduction
Taux de production de sang
Taux de sécrétion gonadique
Taux de clairance métabolique		Plage de référence (niveaux sériques)
Unités SIUnités non SI
Hommes Androstènedione
–
2,8 mg/jour 1,6 mg/jour 2200 L/jour 2,8-7,3 nmol/L 80-210 ng/dL
Testostérone
–
6,5 mg/jour 6,2 mg/jour 950 L/jour 6,9 à 34,7 nmol/L 200–1000 ng/dL
Estrone
–
150 g/jour 110 g/jour 2050 L/jour 37-250 pmol/L 10–70 pg/mL
Estradiol
–
60 g/jour 50 g/jour 1600 L/jour <37-210 pmol/L 10–57 pg/mL
Sulfate d'estrone
–
80 g/jour Insignifiant 167 L/jour 600-2500 pmol/L 200–900 pg/mL
Femmes Androstènedione
–
3,2 mg/jour 2,8 mg/jour 2000 L/jour 3,1-12,2 nmol/L 89-350 ng/dL
Testostérone
–
190 g/jour 60 g/jour 500 L/jour 0,7 à 2,8 nmol/L 20–81 ng/dL
Estrone Phase folliculaire 110 g/jour 80 g/jour 2200 L/jour 110-400 pmol/L 30-110 pg/mL
Phase lutéale 260 g/jour 150 g/jour 2200 L/jour 310-660 pmol/L 80-180 pg/mL
Post-ménopause 40 g/jour Insignifiant 1610 L/jour 22-230 pmol/L 6–60 pg/mL
Estradiol Phase folliculaire 90 g/jour 80 g/jour 1200 L/jour <37-360 pmol/L 10-98 pg/mL
Phase lutéale 250 g/jour 240 g/jour 1200 L/jour 699-1250 pmol/L 190-341 pg/mL
Post-ménopause 6 g/jour Insignifiant 910 L/jour <37-140 pmol/L 10-38 pg/mL
Sulfate d'estrone Phase folliculaire 100 g/jour Insignifiant 146 L/jour 700-3600 pmol/L 250-1300 pg/mL
Phase lutéale 180 g/jour Insignifiant 146 L/jour 1100-7300 pmol/L 400-2600 pg/mL
Progestérone Phase folliculaire 2 mg/jour 1,7 mg/jour 2100 L/jour 0,3–3 nmol/L 0,1–0,9 ng/mL
Phase lutéale 25 mg/jour 24 mg/jour 2100 L/jour 19–45 nmol/L 6-14 ng/mL
Notes et sources
Remarques : « La concentration d'un stéroïde dans la circulation est déterminée par la vitesse à laquelle il est sécrété par les glandes, la vitesse de métabolisme du précurseur ou des préhormones dans le stéroïde et la vitesse à laquelle il est extrait par les tissus et métabolisé. Le taux de sécrétion d'un stéroïde fait référence à la sécrétion totale du composé par une glande par unité de temps. Les taux de sécrétion ont été évalués en échantillonnant l'effluent veineux d'une glande au fil du temps et en soustrayant la concentration d'hormone veineuse artérielle et périphérique. Le taux de clairance métabolique d'un stéroïde est défini comme le volume de sang qui a été complètement débarrassé de l'hormone par unité de temps. Le taux de production d'une hormone stéroïde fait référence à l'entrée dans le sang du composé à partir de toutes les sources possibles, y compris la sécrétion des glandes et la conversion de prohormones dans le stéroïde d'intérêt. À l'état d'équilibre, la quantité d'hormones entrant dans le sang de toutes les sources sera égale à la vitesse à laquelle elle est cl (taux de clairance métabolique) multiplié par la concentration sanguine (taux de production = taux de clairance métabolique × concentration). S'il y a peu de contribution du métabolisme des prohormones au pool circulant de stéroïdes, alors le taux de production se rapprochera du taux de sécrétion. » Sources : Voir le modèle.

Voies alternatives

Chez les plantes et les bactéries, la voie non mévalonate utilise le pyruvate et le glycéraldéhyde 3-phosphate comme substrats. [29] [40]

Au cours des maladies, des voies par ailleurs non significatives chez les humains en bonne santé peuvent être utilisées. Par exemple, dans une forme d' hyperplasie congénitale des surrénales, une déficience de la voie enzymatique de la 21-hydroxylase entraîne un excès de 17α-hydroxyprogestérone (17-OHP) - cet excès pathologique de 17-OHP peut à son tour être converti en dihydrotestostérone (DHT, un androgène puissant) à travers, entre autres, la 17,20 Lyase (un membre de la famille des enzymes du cytochrome P450 ), la 5α-Réductase et la 3α-Hydroxystéroïde déshydrogénase . [41]

Catabolisme et excrétion

Les stéroïdes sont principalement oxydés par les enzymes du cytochrome P450 oxydase , telles que le CYP3A4 . Ces réactions introduisent de l'oxygène dans l'anneau stéroïdien, permettant au cholestérol d'être décomposé par d'autres enzymes en acides biliaires. [42] Ces acides peuvent ensuite être éliminés par sécrétion du foie dans la bile . [43] L'expression du gène de l' oxydase peut être régulée à la hausse par le capteur de stéroïdes PXR lorsqu'il y a une concentration sanguine élevée de stéroïdes. [44] Les hormones stéroïdes, dépourvues de la chaîne latérale du cholestérol et des acides biliaires, sont généralement hydroxylées à diverses positions du cycle ou oxydées à la position 17 , conjuguées avec du sulfate ou de l'acide glucuronique et excrétées dans l'urine. [45]

Isolement, détermination de la structure et méthodes d'analyse

L' isolement des stéroïdes , selon le contexte, est l'isolement de la matière chimique requise pour l' élucidation de la structure chimique , la chimie de dérivation ou de dégradation, les tests biologiques et d'autres besoins de recherche (généralement des milligrammes à des grammes, mais souvent plus [46] ou l'isolement de « quantités analytiques » " de la substance d'intérêt (où l'accent est mis sur l'identification et la quantification de la substance (par exemple, dans un tissu ou un fluide biologique). La quantité isolée dépend de la méthode d'analyse, mais est généralement inférieure à un microgramme. [47] [ page nécessaire ] Les méthodes d'isolement pour atteindre les deux échelles de produit sont distinctes, mais comprennent l' extraction , la précipitation, l' adsorption , la chromatographie et la cristallisation . Dans les deux cas, la substance isolée est purifiée jusqu'à l'homogénéité chimique ; méthodes combinées de séparation et d'analyse, telles que LC-MS , sont choisis pour être « orthogonaux » - réalisant leurs séparations basées sur des modes d'interaction distincts entre la substance et la matrice isolante - pour détecter une seule espèce dans l'échantillon pur. La détermination de la structure fait référence aux méthodes permettant de déterminer la structure chimique d'un stéroïde pur isolé, en utilisant un éventail évolutif de méthodes chimiques et physiques qui ont inclus la RMN et la cristallographie de petites molécules . [4] : 10–19 Les méthodes d'analyse chevauchent les deux domaines ci-dessus, mettant l'accent sur les méthodes analytiques pour déterminer si un stéroïde est présent dans un mélange et déterminer sa quantité. [47]

Synthèse chimique

Microbial catabolisme de phytostérol chaînes latérales donne des stéroïdes C-19, C-22 stéroïdes, et 17-cétostéroïdes ( par exemple des précurseurs à des hormones corticosurrénales et les contraceptifs ). [48] [49] [50] L'ajout et la modification de groupes fonctionnels sont essentiels lors de la production de la grande variété de médicaments disponibles dans cette classification chimique. Ces modifications sont réalisées à l'aide de techniques classiques de synthèse organique et/ou de biotransformation . [51] [52]

Précurseurs

Semisynthèse

Le hémisynthèse des stéroïdes commence souvent à partir de précurseurs tels que le cholestérol , [50] phytostérols , [49] ou sapogénines . [53] Les efforts de Syntex , une entreprise impliquée dans le commerce du barbasco mexicain , ont utilisé Dioscorea mexicana pour produire la sapogénine diosgénine aux premiers jours de l' industrie pharmaceutique des stéroïdes synthétiques . [46]

Synthèse totale

Certaines hormones Steroides sont obtenus de façon économique que par synthèse totale à partir de la pétrochimie (par exemple 13- alkyle stéroïdes). [50] Par exemple, le produit pharmaceutique Norgestrel commence à partir de la méthoxy -1- tétralone , un produit pétrochimique dérivé du phénol .

Bourses de recherche

Un certain nombre de prix Nobel ont été décernés pour la recherche sur les stéroïdes, notamment :

  • 1927 ( Chimie ) Heinrich Otto Wieland — Constitution des acides biliaires et des stérols et leur lien avec les vitamines [54]
  • 1928 (Chimie) Adolf Otto Reinhold Windaus — Constitution des stérols et leur lien avec les vitamines [55]
  • 1939 (Chimie) Adolf Butenandt et Leopold Ružička — Isolement et études structurelles des hormones sexuelles stéroïdes, et études connexes sur les terpènes supérieurs [56]
  • 1950 ( Physiologie ou Médecine ) Edward Calvin Kendall , Tadeus Reichstein et Philip Hench — Structure et effets biologiques des hormones surrénales [57]
  • 1965 (Chimie) Robert Burns Woodward - En partie, pour la synthèse du cholestérol, de la cortisone et du lanostérol [58]
  • 1969 (Chimie) Derek Barton et Odd Hassel — Développement du concept de conformation en chimie, mettant l'accent sur le noyau stéroïdien [59]
  • 1975 (Chimie) Vladimir Prelog - En partie, pour le développement de méthodes permettant de déterminer l'évolution stéréochimique de la biosynthèse du cholestérol à partir de l'acide mévalonique via le squalène [60]

Voir également

    • Glande surrénale
    • Batrachotoxine
    • Liste des abréviations de stéroïdes
    • Liste des stéroïdes
    • Récepteur membranaire de stéroïdes
    • Phéromone
    • Transport inverse du cholestérol
    • Inhibiteur de la stéroïdogenèse
    • Protéine régulatrice aiguë stéroïdogène
    • Enzyme stéroïdogène

    Les références

    1. ^ A b c d Moss GP, le Groupe de travail de la Commission mixte IUPAC-IUB sur la Nomenclature Biochimique (1989). "Nomenclature des stéroïdes, recommandations 1989" (PDF) . Appl pur. Chem. 61 (10) : 1783-1822. doi : 10.1351/pac198961101783 . S2CID  97612891 . Également disponible avec les mêmes auteurs àCarlson P, Bull JR, Engel K , Fried J, Kircher HW, Loaning KL, Moss GP, Popják G, Uskokovic MR (décembre 1989). "La Commission mixte IUPAC-IUB sur la nomenclature biochimique (JCBN). La nomenclature des stéroïdes. Recommandations 1989". Journal Européen de Biochimie / FEBS . 186 (3) : 429–58. doi : 10.1111/j.1432-1033.1989.tb15228.x . PMID  2606099 .; Également disponible en ligne sur"La nomenclature des stéroïdes" . Londres, GBR : Université Queen Mary de Londres. p. 3S–1.4 . Consulté le 10 mai 2014 .
    2. ^ un b "La biosynthèse du lanostérol" . Recommandations sur la nomenclature biochimique et organique, les symboles et la terminologie . Union Internationale De Biochimie Et Biologie Moléculaire. Archivé de l'original le 2011-03-08 . Récupéré le 2006-11-28 .
    3. ^ Également disponible en version imprimée sur Hill RA, Makin HL, Kirk DN, Murphy GM (1991). Dictionnaire des stéroïdes . Londres, GB : Chapman et Hall. p. xxx–lix. ISBN 978-0412270604. Consulté le 20 juin 2015 .
    4. ^ A b c Lednicer D (2011). Aperçu de la chimie des stéroïdes . Hoboken : Wiley. ISBN 978-0-470-66084-3.
    5. ^ Rhen T, juge Cidlowski (octobre 2005). "Action anti-inflammatoire des glucocorticoïdes--nouveaux mécanismes pour les anciens médicaments" (PDF) . Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre . 353 (16) : 1711–23. doi : 10.1056/NEJMra050541 . PMID  16236742 .
    6. ^ Victor A. Rogozkine (14 juin 1991). Métabolisme des stéroïdes anabolisants-androgènes . Presse CRC. p. 1–. ISBN 978-0-8493-6415-0. La base structurelle du stéroïde est un noyau de stérane, un squelette de stérane en C17 polycyclique composé de trois cycles cyclohexane condensés en jonction non linéaire ou phénanthrène (A, B et C) et d'un cycle cyclopentane (D).1,2
    7. ^ Klaus Urich (16 septembre 1994). Biochimie animale comparée . Springer Science & Business Media. p. 624–. ISBN 978-3-540-57420-0.
    8. ^ Greep 2013 .
    9. ^ Bhetariya PJ, Sharma N, Singh P, Tripathi P, Upadhyay SK, Gautam P (2017-03-21). "Les agents pathogènes fongiques humains et la résistance aux médicaments contre les médicaments azolés". Dans Arora C, Sajid A, Kalia V (éd.). Résistance aux médicaments chez les bactéries, les champignons, le paludisme et le cancer . Springer. ISBN 978-3-319-48683-3.
    10. ^ a b c d e f g h i Kavanagh K, éd. (8 septembre 2017). Champignons : biologie et applications . John Wiley & Sons, Inc. ISBN 9781119374312.
    11. ^ Clin d'œil M (septembre 2003). « L'évolution des métabolites secondaires d'un point de vue phylogénétique écologique et moléculaire ». Phytochimie . 64 (1) : 3-19. doi : 10.1016/S0031-9422(03)00300-5 . PMID  12946402 .
    12. ^ Clin d'œil M, Van Wyk BE (2008). Plantes altérant l'esprit et vénéneuses du monde . Portland (Oregon USA) et Salusbury (Londres Angleterre) : Timber press inc. p. 252, 253 et 254. ISBN 978-0-88192-952-2.
    13. ^ Wink M, van Wyk BE (2008). Plantes altérant l'esprit et vénéneuses du monde . Portland (Oregon USA) et Salusbury (Londres Angleterre) : Timber press inc. p. 324, 325 et 326. ISBN 978-0-88192-952-2.
    14. ^ Bode HB, Zeggel B, Silakowski B, Wenzel SC, Reichenbach H, Müller R (janvier 2003). « Biosynthèse des stéroïdes chez les procaryotes : identification des stéroïdes myxobactériens et clonage de la première 2,3(S)-oxydosqualène cyclase bactérienne de la myxobactérie Stigmatella aurantiaca » . Microbiologie moléculaire . 47 (2) : 471-81. doi : 10.1046/j.1365-2958.2003.03309.x . PMID  12519197 .
    15. ^ Desmond E, Gribaldo S (2009). "Phylogénomique de la synthèse des stérols : aperçu de l'origine, de l'évolution et de la diversité d'une caractéristique eucaryote clé" . Biologie et évolution du génome . 1 : 364–81. doi : 10.1093/gbe/evp036 . PMC  2817430 . PMID  20333205 .
    16. ^ Siedenburg G, Jendrossek D (juin 2011). "Squalène-hopène cyclases" . Microbiologie appliquée et environnementale . 77 (12) : 3905-15. doi : 10.1128/AEM.00300-11 . PMC  3131620 . PMID  21531832 .
    17. ^ Zorea A (2014). Stéroïdes (problèmes de santé et médicaux aujourd'hui) . Westport, Connecticut : Greenwood Press. pages 10-12. ISBN 978-1440802997.
    18. ^ Edgren RA, Stanczyk FZ (décembre 1999). « Nomenclature des progestatifs gonanes ». Contraception . 60 (6) : 313. doi : 10.1016/S0010-7824(99)00101-8 . PMID  10715364 .
    19. ^ Hanson JR (juin 2010). « Stéroïdes : synthèse partielle en chimie médicinale ». Rapports sur les produits naturels . 27 (6) : 887–99. doi : 10.1039/c001262a . PMID  20424788 .
    20. ^ "Recommandations de l'UICPA : Modification du squelette dans la section F révisée : Produits naturels et composés connexes (Recommandations de l'UICPA 1999)" . Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA). 1999.
    21. ^ Wolfing J (2007). "Développements récents dans l'isolement et la synthèse des D-homostéroïdes et des composés apparentés" . Arkivoc . 2007 (5) : 210-230. doi : 10.3998/ark.5550190.0008.517 .
    22. ^ Gao G, Chen C (2012). "Nakiterpiosine" . Dans Corey EJ, Li JJ (éd.). Synthèse totale de produits naturels : aux frontières de la chimie organique . Berlin : Springer. doi : 10.1007/978-3-642-34065-9 . ISBN 978-3-642-34064-2. S2CID  92690863 .
    23. ^ Uemura E, Kita M, Arimoto H, Kitamura M (2009). « Aspects récents de l'écologie chimique : toxines naturelles, communautés coralliennes et relations symbiotiques » . Appl pur. Chem . 81 (6) : 1093–1111. doi : 10.1351/PAC-CON-08-08-12 .
    24. ^ Silverthorn DU, Johnson BR, Ober WC, Ober CE, Silverthorn AC (2016). Physiologie humaine : une approche intégrée (septième éd.). [San Francisco]. ISBN 9780321981226. OCLC  890107246 .
    25. ^ Sadava D, Hillis DM, Heller HC, Berenbaum MR (2011). La vie : La science de la biologie (9e éd.). San Francisco : Freeman. p. 105–114. ISBN 978-1-4292-4646-0.
    26. ^ Lubik AA, Nouri M, Truong S, Ghaffari M, Adomat HH, Corey E, Cox ME, Li N, Guns ES, Yenki P, Pham S, Buttyan R (2016). "La signalisation paracrine Sonic Hedgehog contribue de manière significative à la stéroïdogenèse acquise dans le microenvironnement de la tumeur de la prostate". Int. J. Cancer . 140 (2) : 358-369. doi : 10.1002/ijc.30450 . PMID  27672740 . S2CID  2354209 .
    27. ^ Grochowski LL, Xu H, White RH (mai 2006). "Methanocaldococcus jannaschii utilise une voie modifiée du mévalonate pour la biosynthèse de l'isopentényl diphosphate" . Journal de bactériologie . 188 (9) : 3192–8. doi : 10.1128/JB.188.9.3192-3198.2006 . PMC  1447442 . PMID  16621811 .
    28. ^ Chatuphonprasert W, Jarukamjorn K, Ellinger I (2018-09-12). "Physiologie et physiopathologie de la biosynthèse, du transport et du métabolisme des stéroïdes dans le placenta humain" . Frontières en pharmacologie . 9 : 1027. doi : 10.3389/fphar.2018.01027 . ISSN  1663-9812 . PMC  6144938 . PMID  30258364 .
    29. ^ un b Kuzuyama T, Seto H (avril 2003). « Diversité de la biosynthèse des unités isoprène ». Rapports sur les produits naturels . 20 (2) : 171-83. doi : 10.1039/b109860h . PMID  12735695 .
    30. ^ Dubey VS, Bhalla R, Luthra R (septembre 2003). « Un aperçu de la voie non mévalonate pour la biosynthèse des terpénoïdes chez les plantes » (PDF) . Journal des biosciences . 28 (5) : 637-46. doi : 10.1007/BF02703339 . PMID  14517367 . S2CID  27523830 . Archivé de l'original (PDF) le 2007-04-15.
    31. ^ un b Schroepfer GJ (1981). "La biosynthèse des stérols". Revue annuelle de biochimie . 50 : 585-621. doi : 10.1146/annurev.bi.50.070181.003101 . PMID  7023367 .
    32. ^ Lees ND, Skaggs B, Kirsch DR, Bard M (mars 1995). « Le clonage des gènes tardifs dans la voie de biosynthèse de l'ergostérol de Saccharomyces cerevisiae - une revue ». Lipides . 30 (3) : 221–6. doi : 10.1007/BF02537824 . PMID  7791529 . S2CID  4019443 .
    33. ^ Kones R (décembre 2010). "Rosuvastatine, inflammation, protéine C-réactive, JUPITER et prévention primaire des maladies cardiovasculaires - une perspective" . Conception, développement et thérapie de médicaments . 4 : 383-413. doi : 10.2147/DDDT.S10812 . PMC  3023269 . PMID  21267417 .
    34. ^ Roelofs AJ, Thompson K, Gordon S, Rogers MJ (octobre 2006). « Mécanismes d'action moléculaire des bisphosphonates : état actuel » . Recherche clinique sur le cancer . 12 (20 Pt 2) : 6222s-6230s. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-0843 . PMID  17062705 .
    35. ^ Häggström M, Richfield D (2014). "Schéma des voies de la stéroïdogenèse humaine" . WikiJournal de médecine . 1 (1). doi : 10.15347/wjm/2014.005 . ISSN  2002-4436 .
    36. ^ Hanukoglu I (décembre 1992). « Enzymes stéroïdes : structure, fonction et rôle dans la régulation de la biosynthèse des hormones stéroïdes » . Le Journal de la biochimie des stéroïdes et de la biologie moléculaire . 43 (8) : 779-804. doi : 10.1016/0960-0760(92)90307-5 . PMID  22217824 . S2CID  112729 .
    37. ^ a b c d e f Miller WL, Auchus RJ (février 2011). "La biologie moléculaire, la biochimie et la physiologie de la stéroïdogenèse humaine et de ses troubles" . Examens endocriniens . 32 (1) : 81-151. doi : 10.1210/er.2010-0013 . PMC  3365799 . PMID  21051590 .
    38. ^ Rossier MF (août 2006). « Canaux T et biosynthèse des stéroïdes : à la recherche d'un lien avec les mitochondries ». Calcium cellulaire . 40 (2) : 155-164. doi : 10.1016/j.ceca.2006.04.020 . PMID  16759697 .
    39. ^ Lubik AA, Nouri M, Truong S, Ghaffari M, Adomat HH, Corey E, Cox ME, Li N, Guns ES, Yenki P, Pham S, Buttyan R (2016). "La signalisation paracrine Sonic Hedgehog contribue de manière significative à la stéroïdogenèse acquise dans le microenvironnement de la tumeur de la prostate". Journal international du cancer . 140 (2) : 358-369. doi : 10.1002/ijc.30450 . PMID  27672740 . S2CID  2354209 .[ source non primaire nécessaire ]
    40. ^ Lichtenthaler HK (juin 1999). « La voie 1-désoxy-d-xylulose-5-phosphate de la biosynthèse des isoprénoïdes chez les plantes ». Revue annuelle de physiologie végétale et biologie moléculaire végétale . 50 : 47-65. doi : 10.1146/annurev.arplant.50.1.47 . PMID  15012203 .
    41. ^ Witchel SF, Azziz R (2010). "Hyperplasie surrénale congénitale non classique" . Journal international d'endocrinologie pédiatrique . 2010 : 1-11. doi : 10.1155/2010/625105 . PMC  2910408 . PMID  20671993 .
    42. ^ Pikuleva IA (décembre 2006). « Cytochrome P450s et homéostasie du cholestérol ». Pharmacologie et thérapeutique . 112 (3) : 761–73. doi : 10.1016/j.pharmthera.2006.05.014 . PMID  16872679 .
    43. ^ Zollner G, Marschall HU, Wagner M, Trauner M (2006). « Rôle des récepteurs nucléaires dans la réponse adaptative aux acides biliaires et à la cholestase : considérations pathogéniques et thérapeutiques ». Pharmaceutique Moléculaire . 3 (3) : 231–51. doi : 10.1021/mp060010s . PMID  16749856 .
    44. ^ Kliewer SA, Goodwin B, Willson TM (octobre 2002). « Le récepteur nucléaire de la prégnane X : un régulateur clé du métabolisme xénobiotique » . Examens endocriniens . 23 (5) : 687–702. doi : 10.1210/er.2001-0038 . PMID  12372848 .
    45. ^ Steimer T. "Métabolisme des hormones stéroïdes" . Centre collaborateur de l'OMS pour l'éducation et la recherche en reproduction humaine . Fondation genevoise pour la formation et la recherche médicales.
    46. ^ un b "Création de Russell Marker de l'industrie mexicaine des hormones stéroïdes" . Point de repère historique international de la chimie . Société chimique américaine.
    47. ^ un b Makin HL, Honor JW, Shackleton CH, Griffiths WJ (2010). "Méthodes générales pour l'extraction, la purification et la mesure des stéroïdes par chromatographie et spectrométrie de masse". Dans Makin HL, Gower DB (éd.). Analyse de stéroïdes . Dordrecht; New York : Springer. p. 163–282. ISBN 978-1-4020-9774-4.
    48. ^ Conner AH, Nagaoka M, Rowe JW, Perlman D (août 1976). "Conversion microbienne des stérols du tall oil en stéroïdes C19" . Microbiologie appliquée et environnementale . 32 (2) : 310-1. doi : 10.1128/AEM.32.2.310-311.1976 . PMC  170056 . PMID  987752 .
    49. ^ un b Hesselink PG, van Vliet S, de Vries H, Witholt B (1989). « Optimisation du clivage de la chaîne latérale stéroïde par Mycobacterium sp. en présence de cyclodextrines ». Technologie enzymatique et microbienne . 11 (7) : 398-404. doi : 10.1016/0141-0229(89)90133-6 .
    50. ^ A b c Sandow J, Jürgen E, Haring M, Neef G, Prezewowsky K, Stache U (2000). Hormones . Encyclopédie de chimie industrielle d'Ullmann . doi : 10.1002/14356007.a13_089 . ISBN 978-3527306732.
    51. ^ Fried J, Thoma RW, Gerke JR, Herz JE, Donin MN, Perlman D (1952). "Transformations microbiologiques des stéroïdes.1 I. Introduction de l'oxygène au carbone-11 de la progestérone". Journal de l'American Chemical Society . 73 (23) : 5933-5936. doi : 10.1021/ja01143a033 .
    52. ^ Capek M, Oldrich H, Alois C (1966). Transformations microbiennes des stéroïdes . Prague : Maison d'édition académique de l'Académie tchécoslovaque des sciences. doi : 10.1007/978-94-011-7603-3 . ISBN 9789401176057. S2CID  13411462 .
    53. ^ Marker RE, Rohrmann E (1939). "Stérols. LXXXI. Conversion de Sarsasa-Pogenin en Pregnanedial--3 (α), 20 (α)". Journal de l'American Chemical Society . 61 (12) : 3592-3593. doi : 10.1021/ja01267a513 .
    54. ^ "Le prix Nobel de chimie 1927" . La Fondation Nobel.
    55. ^ "Le prix Nobel de chimie 1928" . La Fondation Nobel.
    56. ^ "Le prix Nobel de chimie 1939" . La Fondation Nobel.
    57. ^ "Le prix Nobel de physiologie ou médecine 1950" . La Fondation Nobel.
    58. ^ "Le prix Nobel de chimie 1965" . La Fondation Nobel.
    59. ^ "Le prix Nobel de chimie 1969" . La Fondation Nobel.
    60. ^ "Le prix Nobel de chimie 1975" . La Fondation Nobel.

    Bibliographie

    • Russel CA (2005). "Chimie organique : produits naturels, stéroïdes". Dans Russell CA, Roberts GK (éd.). Histoire chimique : Examens de la littérature récente . Cambridge : RSC Publ. ISBN 978-0-85404-464-1.
    • "Création de Russell Marker de l'industrie mexicaine des hormones stéroïdes - Landmark -" . Société chimique américaine. 1999.
    • Lednicer D (2011). Aperçu de la chimie des stéroïdes . Hoboken : Wiley. doi : 10.1002/9780470973639 . ISBN 978-0-470-66085-0. Une histoire concise de l'étude des stéroïdes.
    • Yoder RA, Johnston JN (décembre 2005). « Une étude de cas en synthèse totale biomimétique : carbocyclisations de polyoléfines en terpènes et stéroïdes » . Critiques chimiques . 105 (12) : 4730-56. doi : 10.1021/cr040623l . PMC  2575671 . PMID  16351060 .Une revue de l'histoire de la synthèse des stéroïdes, en particulier biomimétique .
    • Han TS, Walker BR, Arlt W, Ross RJ (février 2014). « Traitement et résultats pour la santé chez les adultes atteints d'hyperplasie congénitale des surrénales ». Avis sur la nature. Endocrinologie . 10 (2) : 115-24. doi : 10.1038/nrendo.2013.239 . PMID  24342885 . S2CID  6090764 . Voie de la stéroïdogenèse surrénale.
    • Greep RO, éd. (22 octobre 2013). « Acides cortoïques » . Progrès récents dans la recherche sur les hormones : Actes de la Conférence sur les hormones laurentiennes de 1979 . Elsevier Science . p. 345-391. ISBN 978-1-4832-1956-1.
    • Bowen RA (20 octobre 2001). "Stéroïdogenèse" . Physiopathologie du système endocrinien . Université d'État du Colorado. Archivé de l'original le 28 février 2009.
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